正德朝刘瑾与其党羽被诛灭后，严嵩北上顺天，正式复官。在此后的十多年内，严嵩先后在北京与南京的翰林院任职。明世宗时，世宗沉迷道教，好长生不老之术，对政事漠不关心，朝中事务皆交由朝臣处理。礼部尚书夏言得到世宗的宠信，又与严嵩同乡，于是严嵩拼命讨好夏言。
一日严嵩在家设宴，并邀请夏言，夏言一开始答应了，但后来却辞不赴宴，严嵩在久久没等到夏言之后，亲自去了夏言府里，门卫却告诉他夏言不在。严嵩对着满座的宾客和发凉的酒菜将请帖原文念了一遍，最后大呼一声“未能尽宾主之意，在下有愧于心。”表演完之后，不顾所有人诧异的眼光，他独自吃饭。从此对夏言仇恨种子埋下，严嵩溜须拍马步步高升，得世宗喜爱。嘉靖十五年，夏言升任内阁首辅，严嵩被提拔为礼部尚书。
夏言自视甚高，反对世宗沉迷道教。渐不为明世宗所喜。一日世宗将沉香水叶冠赐予夏言、严嵩等大臣，夏言并不戴上；但严嵩每次出朝都会戴此冠，还特地用轻纱笼住以示郑重。世宗见状，越喜严嵩而嫌夏言。
严嵩晋升为太子太傅，羽翼已丰，开始攻击夏言，严嵩又怂恿世宗罢黜夏言。夏言被罢后，严嵩为所欲为，嘉靖二十二年，吏部尚书许赞、礼部尚书张璧与严嵩一同参与机务，但世宗遇事只召严嵩。嘉靖二十四年十二月，许赞以老病去职，张璧去世，世宗再度起用夏言。这时夏言知道严嵩的为人，处处小心防范。严嵩表面上对夏言谦恭，但怀恨在心。日后严嵩再凭借青词夺回世宗的信任。
后来，严嵩抓住鞑靼入侵中原的机会迫害夏言。嘉靖二十三年，鞑靼入侵河套，陕西总督曾铣发兵夺回河套，并上呈奏疏，建议从府谷黄甫到定边修筑一段边墙，再水陆并进，逼鞑靼退兵，此举得到夏言的支持。夏言向朝廷举荐曾铣，并与之商讨计划。
明世宗决心夺回河套，并褒扬曾铣。此时严嵩买通皇帝近待，称其“轻启边衅”，并指使边将仇鸾诬称曾铣掩败不报，克扣军饷，贿赂首辅夏言。严嵩更在世宗面前说两人夺回河套别有用意，世宗果然相信。
嘉靖二十七年三月，曾铣被杀，妻子流放两千里，夏言下狱，后来严嵩利用传言，使世宗“得知”夏言毁谤自己，同年十月，夏言被斩首，夏言的亲信或贬或罚。严嵩重新出任内阁首辅，从此擅专朝政。
严嵩成为内阁首辅后，继续小心侍奉世宗，世宗赐“忠勤敏达”银印。后来，严嵩年老，提拔其子严世藩协助掌权，严世藩成为工部侍郎。严世藩收买世宗左右宦官，把他的日常生活、起居饮食、一举一动都汇报严世藩。大臣干脆叫他们为“大丞相”与“小丞相”。有大臣讥称“皇上不能没有严嵩，严嵩不能没有儿子。”
之后的几年里，严嵩先后改任户部、吏部侍郎。嘉靖十一年，升南京礼部尚书，两年后改南京吏部尚书。嘉靖十五年，严嵩赴京朝觐考察，被世宗留下，任礼部尚书兼翰林院学士。由于世宗对议礼的重视，礼部尚书在部院大臣中地位尤其显赫，往往成为进入内阁的阶梯。严嵩和世宗的接触开始频繁起来。据他自己说，当时世宗忙于同辅臣及礼部尚书等制定礼乐，有时一日召见两三次，有时至夜分始退。他住在城西约四里，乘车驱隶弗及，往往是单骑疾驰。
嘉靖十七年，有人上疏请献皇帝庙号称宗，以入太庙。朝中大臣，包括严嵩在内，欲加阻止。世宗怒，着《明堂或问》，严厉质问群臣。严嵩尽改前说，并且“条划礼仪甚备”。献皇帝入庙称宗之争，是大礼议的尾声。嘉靖二十一年，首辅夏言革职闲住，严嵩加少保、太子太保、礼部尚书兼武英殿大学士入阁，仍掌礼部事。
嘉靖二十三年，首辅翟銮因事削籍，严嵩成为首辅，先后加太子太傅兼吏部尚书、谨身殿大学士、少傅、太子太师、少师，获得了文臣所能获得的最高荣誉地位。世宗曾在案几上写下“公谨”（夏言字）二字，表现出对夏言的眷恋之情。严嵩闻知此事，立即迎合世宗，主动提出，“故辅臣夏言可诏用”。或称，世宗复思夏言，是因为“微觉嵩贪恣”。
严嵩相继除去了政敌夏言、仇鸾，朝中一时无与匹敌，但他深知世宗对大臣的猜忌心理，为了保住他的权位，他对所有弹劾他的官僚都施以残酷的打击，轻者去之，重者致死。沈鍊、杨继盛之死就是突出的例子。沈鍊他上疏，罗列严嵩十条罪状。主要指责严嵩要贿鬻官、沽恩结客、妒贤嫉能、阴制谏官、擅宠害政，严嵩由此大恨，反击说沈鍊在知县任上犯有过失，想借建言得罪，受些小处分，一来避考察，二来取清名。世宗被打动，谪发沈鍊至口外保安。沈鍊在塞外以詈骂严嵩父子为常，嵩闻之大恨。嘉靖三十六年，严世蕃嘱咐新上任的巡按御史路楷和宣大总督杨顺合计除沈，许以厚报，“若除吾疡，大者侯，小者卿”。恰逢白莲教徒阎浩等被捕，招供人名甚多。杨、路列上沈鍊的名字，经兵部题复，沈鍊被杀。
杨继盛上疏论严嵩十罪、五奸。把世宗最头疼的北边安危与严嵩联系在一起；又说，去春雷久不发，主大臣专政，去冬日下色赤，主下有叛臣，把世宗最相信的天象说与严嵩联系在一起。奏疏十罪五奸的内容主要仍是贪贿纳奸，结党营私，打击异己。这些都摸准了世宗的心理，很有力量。但他在结尾处写道：“愿陛下听臣之言，察嵩之奸，或召问裕、景二王，或询诸阁臣，重则置宪，轻则勒致仕。”这就犯了大忌。一来，世宗听信道家者言，根本不愿见二王；二来，藩王不当过问政事，询问二王是何用意？史载：“嵩见召问二王语，喜谓可指此为罪，密构于帝。帝益大怒”，遂将杨继盛送镇抚司拷讯。为杀杨继盛，严嵩故意将其名字附在坐大辟的都御史张经和李天宠之后，一并奏上。世宗报可，严嵩就轻而易举地杀了杨继盛。
北边的民族关系，是嘉靖朝棘手的问题之一。从借收复河套的争议杀夏言、曾铣，到“庚戌之变”，不过两年时间，而严嵩又一再告诫主持战事的兵部尚书丁汝夔不要轻战。嘉靖二十一年八月，也就是刚刚入阁不久，严嵩与世宗谈论边事：“臣以为虏寇不足患，惟中国久安，武备久弛，将领非人，兵力单弱，粮饷缺乏，边围空虚而民不见征，法令不严而将帅不肯用命，功过不明而上下相为欺蔽，使虏得以窥我虚实，此深可患者也。”疏论中对“择大将”、“募壮勇”、“足粮饷”、“严法令”、“信赏罚”等问题均有精彩的论述，最后归结为：“此数者，人皆知之，皆能言之，而未见诸实行者，无乃未得其人欤？诚得人，以视国如家为心，以之择将必无私举，以之募兵必得实用，以之处粮必无空乏，以之定赏罚必无轻纵。”世宗读后连连称叹，说它是“探本穷源”之论。