在晋王杨广的阴谋策划下，独孤皇后和宰相杨素一拍即合，在后宫与朝堂对太子杨勇内外夹击，千方百计促成隋文帝废掉太子、改立晋王。杨广亦层层设防，步步紧逼，随时做好将太子拉下马的准备。但是，杨广的夺嫡举动在朝臣中并非无反对者，为太子说话的也大有人在，这一批大臣以宰相高颎为代表，他们在朝中的地位举足轻重，这使得杨广一时难以得逞。
这高颎，字玄昭，又名敏，自称渤海人，可能与北齐皇族同宗。父亲高宾，背叛北齐，归附北周，成为大司马独孤信的幕僚，赐姓独孤氏。独孤信失势时，别人唯恐避之不及，唯独高家依然与独孤家亲密来往。由于这层关系，在北周朝，高颎与杨坚、独孤伽罗夫妇二人私交甚笃，其才能和品行得到杨坚夫妻的赏识。
开皇元年，隋朝初立，高颎被委以重任，官拜尚书左仆射兼纳言，如同宰相之职。高颎当上隋朝第一宰相，其母亲不喜反忧，告诫道：“我儿富贵已到极点，所剩唯有砍头，务必谨慎小心！”
因此，高颎常恐发生灾祸变故，担任宰相近二十年，位高权重，却从未参与派系之争。多年来，隋文帝与高颎这对君臣同心同德，无论大小政事，杨坚是先与高颎商量而后施行。而且，隋文帝对高颎极为倚重，称赞有加，往往称呼他为独孤而不道其名字。高颎作为隋文帝的辅政大臣，其地位非比寻常。
高颎平定陈国之后，隋文帝慰劳道：“公伐陈后，有人言公谋反，朕已斩之。君臣关系融洽，非青蝇之类的小人所能离间的。”
其后，右卫将军庞晃及将军卢贲等人，先后在杨坚面前进高颎的谗言，不料杨坚大发雷霆，疏远并贬黜了他们。杨坚向高颎感叹道：“独孤公犹如明镜，常被磨擦，越磨越亮。”
开皇十年（590年），四月，尚书都事姜晔、楚州行参军李君才都上奏称：“水旱不调，罪由高颎，请废黜之。”二人都因此获罪而丢官。
一次，隋文帝与众臣闲聊时，命高颎与贺若弼谈起平定陈国之事，高颎谦虚道：“贺若弼先献十策，后于蒋山苦战破敌。臣不过一介文吏，焉敢与大将军论功！”文帝大笑，时论嘉其有谦让美德。
不久，高颎第三子高表仁娶了太子杨勇之女大宁公主，前后赏赐不可胜计。
那时，荧惑侵入太微星，进犯左执法星。术士刘晖私下奉劝高颎道：“天文不利于宰相，可修德以除灾祸。”高颎不自安，以刘晖之言奏明天子。隋文帝好言好语安慰他，并厚加赏赐。
高颎虽然屡遭诋毁中伤，受到隋文帝的礼遇却是愈发隆重。可是，有一个人的话语对杨坚的影响力极大，稍微舞动唇枪舌剑，就颇具杀伤力，这个人就是杨坚的枕边人独孤皇后。而高颎一生的荣辱成败，都与这个女人有着莫大关联，可谓是：“成也因独孤伽罗，败也因独孤伽罗。”
高颎位居首辅十余年，经历多次大风大浪，始终履险如夷，稳坐泰山，最重要的原因就是他有独孤皇后这一坚强靠山，以至于隋文帝视他如同自家人一般。不过，“靠山山会倒，靠人人会跑。”再说了，“女人心，海底针。”独孤皇后这把保护伞，注定不会永远撑在高颎头上。
独孤皇后堪称一代贤后，颇为仁爱，每此听闻大理寺处决囚犯，未尝不痛哭流涕。
然而，独孤皇后并非完美圣人，她也有凡人的七情六欲，特别是未能免于女人的通病—妒忌。况且，北朝鲜卑妇女地位较高，按照鲜卑风俗，正妻轻贱妾媵而不讳妒忌，独孤氏本为鲜卑姓氏，就连杨坚也深受北方胡人影响。
独孤皇后生性尤其善妒，新婚之夜曾与杨坚“发誓无异生之子，相约白头，永不变心。”杨坚称帝后，按礼制可以拥有妃嫔姬妾，但是，独孤皇后宁可放弃名声，也要独占丈夫身心，捍卫自己追求的一夫一妻。因此，虽然隋文帝后宫中也设有妃嫔数十人，不过是显示帝王威风的摆设，杨坚压根不敢与她们亲近。
随着岁月流逝，美丽聪慧的独孤皇后容颜渐衰，她生怕皇帝见色起意，宠幸年轻宫女，所以，她从不挑选美貌妙龄的女子在身旁伺候，宫中所用多为年老貌丑的女子。于是乎，盛壮之年的隋文帝在皇宫中难以接近人间美女，只得与正妻独孤皇后终日作伴。
一日，隋文帝在仁寿宫避暑，十分舒适安逸，又偶然间邂逅一个妙龄少女，这女子体态轻盈，姿色秀美。一问之下，方知那女子是尉迟迥的孙女，早年间因其祖父反叛朝廷，事败后随家人一起入宫为奴，后来被选入仁寿宫。抚今追昔，杨坚内心充满了胜利者的豪情，而且如此名门贵族出身的美女，在宫中难得一见，杨坚陡生色意，难以把持，便宠幸了尉迟氏。不久，隋文帝率众回宫，也悄悄地带尉迟氏入宫，安排她居于别室，以便临幸。
后宫本来就是皇后的领地，此事很快就被独孤皇后知晓。她一生骄傲清高，此事对她无疑是毁灭性的打击。她不禁悲愤交加，趁着隋文帝上朝，暗中命人将尉迟氏处死，抛尸宫外。隋文帝退朝后来到别室，只看到室内血迹斑斑，却不见尉迟氏的踪影，不由得雷霆震怒，但又不敢对独孤皇后发火。
杨坚盛怒之下，孤身跑到后苑御马厩，跨上一匹御马，单骑从苑中而出，任凭御马随意狂奔，竟驰入郊外山谷间二十余里。宫中上下人等惊慌失色，急忙告知朝堂内的大臣，宰相高颎、杨素等人闻讯大惊，忙不迭地策马急追，终于在荒岭山谷中追上隋文帝，高杨二人扣马苦谏不止。
隋文帝怒火稍息，却满腹怨恨，长叹一声道：“朕贵为天子，而不得自由！”
“陛下岂能因一妇人而舍弃天下！”高颎劝慰道。
杨素也再三劝谏，杨坚怒意方息。君臣三人驻马良久，望着夜空中繁星点点，相对无言。直至深更半夜，凉风飒飒，杨坚冻得接连打喷嚏，只好在高杨二人的陪同下还宫。
独孤皇后一直在宫中等待隋文帝，见夫君半夜归来，便呜咽流涕，低首降节向隋文帝谢罪道：“臣妾心胸狭隘，竟容不下一介弱女子，枉称一国之母。请陛下降罪，免去臣妾的皇后封号！”
“皇后言重了……”杨坚面露尴尬，“是朕有错在先，违背了当初的誓言。”
“臣妾也是妒由情真，难以自已。”独孤皇后拂去脸上的泪痕，破涕为笑道，“今后倘若陛下看中哪位女子，将其纳入宫中便是，臣妾决无二话。”
“皇后妒由情真，情有可原。只是以后行事，莫要太过，须时刻谨记自己的身份！”杨坚一脸凝重。
高颎、杨素顺水推舟，也在旁边尽力劝解，杨坚夫妇不计前嫌，和好如初。隋文帝命人摆下酒宴，与独孤皇后开怀畅饮。
从此以后，直至独孤皇后去世这段期间，隋文帝再未宠幸过其他女子，他对独孤氏的疼爱和信任从未改变。然而，杨坚不曾料到，心高气傲的独孤皇后经历此事，内心深受重创，从此竟心灰意冷，逐渐萎靡消沉了。而独孤皇后妒杀尉迟氏，也导致她背负了“千古第一奇妒”之名，成为中国古代妒妇的典型代表。
事后，独孤皇后曾传召杨素，详细询问当日经过，杨素如实禀报。起初，独孤皇后因高颎是父亲独孤信的家客，甚是亲信礼遇他。至此，听闻高颎蔑称自己为一妇人，因此怀恨在心。
开皇十八年，皇太子杨勇失爱于隋文帝，杨坚私下里有废立太子之意，可是宰相高颎一直不曾表态，这令杨坚犹豫不决。
某日，隋文帝亲自问高颎：“晋王长子乃神人转世，晋王妃萧氏曾被天神附体，言称晋王必有天下，独孤卿以为如何是好？”
“长幼有序，岂可废长立幼！”高颎长跪不起道。杨坚默然而止。
独孤皇后心知高颎志不可夺，欲暗中除掉他。对于偏爱次子杨广的独孤皇后而言，此时的高颎已然不是朋友，而是扶持杨广成为太子的最大障碍，必欲除之而后快。
为何宰相高颎竭力反对废太子呢？于公而言，他深知废长立幼会引起祸乱，历史上不乏此种血泪教训。于私而言，他与杨勇是儿女亲家，一旦太子倒台，他势必难以立足。于是，这位大隋朝的重量级人物、山东士人的领袖，作为太子杨勇的铁杆支持者，坚决维护着杨勇的太子地位。
不久，高颎的爱妾产下一个男婴，隋文帝闻喜讯极欢，遣人前去祝贺。然而，独孤皇后却甚为不悦。
原来，高颎的原配正妻贺拔氏（古代鲜卑族复姓），与独孤皇后私交甚密，贺拔氏病重时，独孤皇后曾派亲信宫女前往慰问。贺拔氏病故后，独孤皇后向隋文帝劝说道：“高仆射老矣，其夫人病逝，身旁无人照应，陛下怎能不为他娶妻？”
隋文帝将独孤皇后的话转告高颎，高颎感激涕零，陈谢拒绝道：“臣如今已老，退朝之后，唯有斋居读佛经而已。虽然陛下垂哀之深，至于续弦纳妻，非臣所愿也。”杨坚只得作罢。
高颎言辞凿凿，闻者动容。可是，未过多久，高夫人尸骨未寒，高颎的爱妾便诞下男孩，皇后因此不悦。
隋文帝问其缘故，独孤皇后忿然作色道：“陛下还能再信任高颎吗？先前陛下欲为高颎娶妻，高颎心存爱妾，面欺陛下。而今其奸诈已现，陛下怎能再信任他！”
“皇后恪守一夫一妻，厌恶男子风流，每当听闻诸王及朝臣的小妾怀孕，必劝朕斥责他们。如今高颎爱妾生子，朕将其训斥一番，这样可好？”杨坚反问道。
“高颎小妾产子，虽说此事无关紧要，却能看出他表里不一，不堪信任。臣妾不知在其他国家大事上，高颎可曾欺骗过陛下？”
“……”隋文帝如遭当头棒喝，他最在乎臣子忠诚，不能容忍他们心口不一。
从此，杨坚对高颎的信任大打折扣，逐渐疏远高颎。
【小剧场之一】
隋文帝怒火稍息，却满腹怨恨，长叹一声道：“朕贵为天子，而不得自由！”
“陛下的日子确实憋屈！庶民尚有一妻一妾的‘齐人之福’，而陛下只是‘犯了全天下男人都会犯的错误’而已！”高颎为杨坚开脱道。
“就是就是，朕觉得自己有时候还不如一个平头老百姓……”杨坚带着哭腔控诉道。
【小剧场之二】
起初，独孤皇后因高颎是父亲独孤信的家客，甚是亲信礼遇他。至此，听闻高颎蔑称自己为一妇人，因此怀恨在心。
独孤皇后怒道：“好你个高颎，本宫视你为家人，以自己的姓氏称呼你为独孤公，你竟然轻蔑我是一个妇道人家，哼！从今以后再也不让你跟我家的姓。”
高颎内心独白道：“宁可得罪君子，勿得罪妇人也！若不称呼你为妇人，难道称呼为女汉子吗？”